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科学家解决重要生物学悖论

发布时间:2019-10-12 23:48:53

沿动物体轴的解剖特点有着显著的差异——例如头部、胸部和腹部的差异,这些差异是由Hox蛋白家族成员决定的。但是,几乎就在Hox基因刚被发现时,科学家们就开始思索,不同的Hox蛋白如何能够激活特定的基因?因为所有这些蛋白能够结合相同的DNA序列。最近,美国霍华德休斯医学研究所的科学家David Stern称,他和他的同事们已经解决了这个悖论。

Stern——霍华德休斯医学研究所Janelia Research Campus的研究组长,及其博士后研究人员Justin Crocker,与哥伦比亚大学的Richard Mann合作,调查了“Hox特异性悖论”。他们的研究表明,Hox蛋白通过与基因组中先前未知的DNA结合位点之间的弱相互作用,触发基因的活性,而不是研究更深入的和更容易识别的高亲和力结合位点。

Stern说:“这些位点——我们一直认为是很好的Hox位点,并没有提供决定动物身体前后轴差异的特异性。高亲和力位点并不是造就动物的位点。”Stern、Mann及其同事将其研究成果发表在2015年1月15日的《Cell》杂志。

Hox基因可产生称为转录因子的蛋白质,转录因子通过结合DNA并打开相应的基因,可帮助塑造动物身体不同部分的身份。果蝇有8个不同的Hox基因;人类有40个以上。但是Stern说,几十年来,Hox蛋白之间很强的相似性一直都困惑着科学家们。

他说:“所有的Hox基因,实际结合DNA的结构域有着非常相似的蛋白质序列。然而,它们必须要调节不同的基因亚群,以使头部不同于胸部和腹部。它们是如何做到这一点的,并不是完全清楚。”

各种实验方法都不能解释不同Hox蛋白如何靶定独特的基因。不同Hox基因的结构表明,它们都以极高的亲和力与相同的DNA序列结合。当Hox蛋白与DNA在试管中混合时,它们都倾向于结合相同的序列。Mann在2009年发现,蛋白质辅助因子通常结合与Hox蛋白在一起的DNA,从而使得Hox结合的细节更加复杂:当一个Hox蛋白及其辅助因子结合邻近的DNA片段时,它们会产生稳定的结构,可识别DNA中的特定形状,这些新结构根据Hox蛋白质而有所不同。但是Stern说,在试管实验中,Hox蛋白加上它们的辅助因子,仍然结合相同的序列。他解释说:“你得到了一些特异性,但不是很多。”所以悖论继续存在。

在对物种多样性的遗传原因的研究中,Stern详细地检测了shavenbaby基因的调控,该基因可驱动一种特定模式的短、粗壮毛发(称为毛状体)的产生,其存在于果蝇幼虫中。Shavenbaby在穿过果蝇幼虫某些体段的条纹中是打开的,表明它可能处于Hox的控制之下。所以当Stern和Mann决定共同努力弄清Hox蛋白如何获得其特异性时,shavenbaby似乎是一个很好的开始。

Stern实验室博士后Crocker表明,该基因实际上处于一个Hox蛋白(称为Ubx)的控制之下,他发现当Ubx缺失时,Ubx结构域中没有产生毛状体。相反,通过将Ubx引入其他体段,他能够制备一种果蝇,具有不属于它们的毛状体。然后,他发现,Ubx控制两个影响shavenbaby表达的特异性增强子区域。

Ubx对shavenbaby增强子的影响似乎很明确,然而,当科学家们检测增强子的DNA序列时,他们找不到任何与经典Hox结合位点相似的区域。所以,Mann实验室利用生化实验来寻找Ubx结合的物理证据。通过在同一时间扫描增强子片段,他们存在Hox辅助因子的情况下,发现了Ubx微弱结合的位点。每个增强子包含一组这些低亲和力的结合位点。Stern说:“这些序列看起来根本不像以前已知的Hox结合位点——一个都不像。”

当Crocker制备具有这些序列突变的果蝇时,shavenbaby表达和毛状体生产都受到影响。一个Ubx结合位点不足以激活这个基因,但是当结合位点集群是完整的时候,足够的Ubx可结合增强子,激活shavenbaby,并开启毛状体的生产。该研究小组利用来自不同种果蝇shavenbaby增强子,也获得了相似的结果。科学家们认为,Hox蛋白通过结合基因组中低亲和力的位点集群,而获得特异性。实际上,他们指出,许多转录因子可能与低亲和力位点集群结合,他们的发现可能广泛应用于Hox家族基因调控之外。

这些结果解释了为什么科学家们很难根据序列数据预测Hox蛋白与DNA的结合部位,Stern说:“对于Hox基因来说,生物信息学分析大致上已经无用了。现在我们知道了其中的原因。它们没有结合每个人都认为它们会结合的部位——它们结合这些看起来甚至不像Hox结合位点的部位。”

Mann补充说:“很多领域一直专注于高亲和力位点这些容易实现的目标,它们更容易通过计算方法识别。但是我们需要探讨这些低亲和力结合位点,以真正理解特异性问题。”

Stern说,该研究还强调了量化增强子功能影响的重要性。当研究小组逐个淘汰shavenbaby增强子中的Hox结合位点时,所导致的基因表达变化是很细微的。Crocker说:“每一次我们做实验和分析数据,它看起来都同样有效。”但是通过计算单个毛状体和开发基因表达的其他量化措施,Crocker能够提供每个位点重要性的有力证据。

该研究小组继续检测当他们将果蝇暴露于不太理想的条件(较高或较低温度,以及Ubx降低的基因水平)时,对增强子功能有何影响?在这种情况下,所有Ubx结合位点是保持正常shavenbaby活性所必需的。Stern称:“这证明,这些位点集群是提供增强子稳健性的部位。”

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